Vier Motoren – zwei Diesel und zwei Benziner – stehen vorerst zur Wahl - neu ist die Top-Motorisierung mit dem V8 AMG-Motor und 6,3 Liter Hubraum, die im 2. Quartal 2006 auf den Markt kommen wird. 

Seine Premiere feierte in der M-Klasse ein völlig neu entwickelter V6-Turbodiesel mit Common-Rail-Einspritzung und Piezo-Einspritzdüsen. Dieser drei Liter große Selbstzünder wird in zwei Leistungsstufen angeboten: Im ML 280 CDI bringt er es auf eine Höchstleistung von 140 kW/190 PS und ein Spitzendrehmoment von 440 Newtonmetern. Im ML 320 CDI stellt das gleiche Triebwerk 165 kW/224 PS zur Verfügung und wuchtet 510 Nm bereits bei 1.600 Touren auf die Kurbelwelle. Dabei soll der Verbrauch bei beiden Motoren nur 9,4 Liter Diesel pro 100 Kilometer Fahrstrecke betragen. Ebenfalls neu ist der V6-Benziner im ML 350 mit 200 kW/ 272 PS und einer Drehmomentspitze von 350 Nm, darüber rangiert noch der Achtzylinder im ML 500 mit 225 kW/306 PS und seit der IAA 2005 der ML 63 AMG mit 375 kW/510 PS und 630 Newtonmetern Drehmoment.

Die Kraftübertragung erfolgt bei allen Modellen über ein serienmäßiges Siebengang-Automatikgetriebe, das über einen Wählhebel am Lenkrad elektronisch angesteuert wird und über den auch ein manuelles wechseln der Übersetzungsstufen möglich ist. Die Kraftverteilung auf Vorder- und Hinterachse übernimmt ein offenes Zentraldifferenzial (Kraftverteilung 50 : 50) und die Geländeuntersetzung des Vorgängers fehlt völlig – zumindest in den Basisversionen. So gerüstet ist die neue M-Klasse ein auf Straßenbetrieb optimiertes SUV – auch wegen des Fahrwerks mit Einzelradaufhängung rundum.