Die selbsttragende Stahlblechkarosserie bildet das Fundament für die passiven Insassenschutzsysteme. Eine hochstabile Fahrgastzelle umgibt die Passagiere. Front und Heckbereich hingegen sind so ausgelegt, dass sie beim Aufprall möglichst viel Stoßenergie absorbieren können.

Die umfassenden Rückhaltesysteme ergänzen das Schutzpotential der M-Klasse:
- Adaptive Airbags für Fahrer und Beifahrer
- Sidebags für Fahrer und Beifahrer, auf Wunsch auch für die hintere Sitzreihe
- Windowbags über aller drei Sitzreihen
- Dreipunkt-Automatik-Sicherheitsgurt auf allen Sitzplätzen, vorn mechanisch höhenverstellbar mit Gurtschlossstraffern und Gurtkraftbegrenzer, in der hinteren Sitzreihe außen mit integrierten Gurtstraffern und Gurtkraftbegrenzer
- ISOFIX-Kindersitzbefestigung in der hinteren Sitzreihe
- Elektronisches Airbag-Steuergerät mit spezieller Aufprallsensorik
- Überschlagsensor
- crashaktiven Kopfstützen NECK-PRO auf Wunsch

Mit einem hervorragenden Ergebnis hat die M-Klasse die Crashprüfung der "National Highway Traffic Safety Administration" absolviert. Als einer der ersten SUV bekam das Erfolgsmodell im US-NCAP-Test sowohl beim Frontal- wie beim Seitencrash mit jeweils fünf Sternen die bestmögliche Wertung.